糖尿病周围神经病变(diabeticperipheralneuropathy，DPN)是一种对称性、长度依赖性、多 发性神经病变。研究表明，代谢因素及血管因素均 参与了DPN的发生发展[1]，但其具体发病机制尚未 完全阐明。近来研究发现DPN与冠心病、脑血管 病变、周围血管病变等糖尿病大血管病变具有一 些共同的危险因素，如血糖控制不佳、吸烟、高血 压、血脂紊乱等。目前除了严格控制血糖外，尚 无其他有效对因治疗方法。脉搏波传导速度(pulsewave velocity，PWV)是一项评价动脉硬化程度的客 观指标，主要反映动脉壁功能的损伤情况，作 为心血管疾病的一项独立危险因素广泛运用于临 床。既往研究表明糖尿病患者动脉硬化程度较正常 同龄人群明显增加，臂-踝脉搏波传导速度(brachialankle pulse wave velocity，baPWV)增高是2型糖尿病患 者发生心脑血管事件的重要预测因子。近来的研 究发现，baPWV不仅与大血管病变密切相关，与糖 尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)、糖尿病 肾病(diabetic nephropathy，DN)等微血管病变也具 有密切关系，但目前对baPWV与DPN相关性的研 究较少，因此本文拟对此进行研究，探讨baPWV升 高是否为DPN的危险因素。
一 资料与方法
1.1 研究对象
根据1999年世界卫生组织制定的 2型糖尿病诊断标准，选取2013年9月－2014年1月 在重庆医科大学附属第一医院内分泌科住院的2型 糖尿病患者344例，其中男190例，女154例，年龄 21~90岁，糖尿病病程为初诊~44年。154例有吸烟 史，180例合并高血压，196例并发DPN，97例并发 DN，共129例患者做了眼底照相和(或)眼底血管荧 光造影，其中54例并发DR。排除标准：①有脑血 管病史，颈椎和(或)腰椎病史，感染性多发性神经 炎，慢性酒精中毒，结缔组织病，营养不良以及其 他原因导致的周围神经病变；②糖尿病急性并发 症；③糖尿病合并感染；④心、肝、肾功能衰竭； ⑤肿瘤，恶病质；⑥抑郁症或焦虑症；⑦周围血管 病变或踝臂指数(ABI)<0.9。本研究获得本院伦理委 员会批准，所有受试者均签署知情同意书。
1.2 研究方法
1.2.1 baPWV的测定
采用日本欧姆龙科林-全自 动动脉硬化检测仪VP-1000(BP203RPE-III)。检测前 于静息状态下休息5min后取平卧位，将四肢血压 袖带缚于上臂及下肢踝部，检查时4个袖带同时充 气，同步测量四肢血压；将1个心音传感器放置于 心电图胸导联V2的位置，左右手腕部夹好心电采集 装置监测心电图，分析时测出左右两侧baPWV值， 取其平均值，并同时显示出左右两侧ABI值。所有 操作均由统一培训的检测人员完成。
1.2.2 DPN诊断标准
根据神经病变症状评分表 (neuropathy symptom score，NSS)和神经病变缺陷 评分表(neuropathy disability score，NDS)[12]进行诊 断。NSS包括下肢出现麻木、烧灼样疼痛、刺痛(2 分)和乏力、抽筋、隐痛(1分)，及上诉症状出现 的部位[足部(2分)，小腿(1分)，其他部位(0分)] 与时间[只出现在白天(0分)，白天及黑夜均出现(1分)]；NDS包括踝反射[正常(0分)，减弱(1分)， 消失(2分)]，128Hz音叉测得大 趾振动觉[正常(0 分)，减弱或消失(1分)]、针刺觉[正常(0分)，减弱 或消失(1分)]、温度觉[正常(0分)，减弱或消失(1 分)]，以上体征均进行左右两侧评分(表1)。满足以 下条件之一即可诊断：(1)中度/重度NDS；(2)轻度 NDS+中度/重度NSS。所有患者的NSS/NDS均由科 室经过培训的同一检查者完成。
1.2.3 DR诊断标准
根据眼底照相和(或)眼底血 管荧光造影结果，按照2002年悉尼国际眼科会议制 定的标准进行诊断及分期。本研究将非增殖期和增 殖期视网膜病变统称为视网膜病变。
1.2.4 DN诊断标准
本研究将DN定义为糖尿病患 者尿白蛋白/肌酐比值≥30mg/g cr，并排除其他原 因导致的尿白蛋白增高。
1.2.5 资料收集
收集患者的年龄、性别、身高、 体重、体重指数(body mass index，BMI)、肱动脉收 缩压(SBP)、舒张压(DBP)等数据。
1.2.6 生化指标测定
采隔夜空腹8~14h后的静脉 血，全自动生化分析仪测定总胆固醇(TC)、甘油三 酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂 蛋白胆固醇(HDL-C)、血肌酐等生化指标。高效液 相色谱法测定糖化血红蛋白(HbA1c)，全自动生化 分析仪测定随机尿白蛋白/肌酐比值。
1.2.7 分组
根据是否并发DPN将患者分为DPN组 (n=196)与无DPN组(n=148)。再根据baPWV的四分 位数将患者分为Q1、Q2、Q3及Q4组，每组86例。 进行组间各指标差异比较及DPN相关影响因素的分析。
1.3 统计学处理
应用SPSS 17.0 软件进行数据分 析，正态分布计量资料以x±s表示，非正态分布计 量资料以M(Q)表示，计数资料采用频数或频率表 示。正态分布计量资料两组间均数的比较采用独 立样本t检验，多组间均数比较采用单因素方差分 析，有差异时用LSD检验进行组间两两比较；非 正态分布计量资料两组间比较采用非参数MannWhitney U检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检 验。计数资料两组间率的比较采用χ2 检验，多组间 率的两两比较采用行×列分割χ2 检验。正态分布资料相关分析采用Pearson相关分析，非正态分布资料 采用Spearman相关分析。baPWV的独立影响因素采 用多元线性回归分析。DPN独立危险因素分析采用 logistic回归。P<0.05为差异有统计学意义。
二 结果
2.1 DPN组与无DPN组一般资料及生化指标比较
与无DPN组比较，DPN组患者年龄更大，糖尿病 病程更长，baPWV、SBP、HDL-C、血肌酐、尿白 蛋白/肌酐比值更高，高血压发生率、DR及DN发 生率也显著增高，差异均有统计学意义(P<0.05)。 两组间性别构成、身高、体重、BMI、心率、吸烟 率、HbA1c、TC、TG、LDL-C差异无统计学意义 (P>0.05，表2)。
2.2 baPWV四分位数组一般资料及生化指标比较
与Q1组比较，Q3、Q4组的糖尿病病程更长， SBP、尿白蛋白/肌酐更高，ABI比值更大；与Q2 组比，Q 3组的尿白蛋白/肌酐更高，Q 4组的糖 尿病病程更长、SBP更高，差异均有统计学意义 (P<0.05)。各组间身高、体重、BMI、心率、吸烟 率、HbA1c、血脂指标、超敏C反应蛋白(hsCRP)、 内膜中层厚度(IMT)差异无统计学意义(P>0.05，表 3)。与Q1组27.9%的患者出现中/重度NDS相比， Q2、Q3、Q4组患者出现中/重度NDS的比例明显 增加，分别为48.8%，59.5%，68.2%，其中振动觉 减弱/消失的比例由Q1组的29 .1%增加到Q4组的 72.7%，温度觉减弱/消失的比例由Q1组的1.2%增 加到Q4组的11.4%，差异有统计学意义(P<0.05，表 4)。
2 . 3 D P N危险因素的单因素分析
单因素分 析 结 果 显 示 ， 年 龄 ≥ 6 0 岁 (O R = 1 . 8 2 ， 9 5 % C I 1 . 5 1 ~ 2 . 2 1 )、糖尿病病程≥1 0年(O R = 1 . 7 2， 95%CI 1.44~2.05)、SBP≥140mmHg(OR=1.40， 95%CI 1.17~1.68)、baPWV≥1600cm/s(OR=1.60， 95%CI 1.29~1.98)、合并高血压(OR=1.75，95%CI 1.43~2.16)、DR(OR=1.66，95%CI 1.26~2.18)、 DN(OR=1.31，95%CI 1.09~1.56)与DPN密切相关， 差异均有统计学意义(P<0.01，表5)。
2.4 baPWV影响因素的直线相关分析及多元线性回归分析
Pearson相关分析显示，年龄(r=0.580)、 心率(r=0.162)与baPWV相关；Spearman相关分析 显示，SBP(r=0.210)、糖尿病病程(r=0.310)、血 肌酐(r=0.155)、尿白蛋白/肌酐比值(r=0.212)、 hsCRP(r=0.133)与baPWV相关，均有统计学意义 (P<0.05)。进一步以baPWV为因变量，上述相关 指标为自变量进行多元逐步线性回归分析，结果 显示：年龄、SBP、尿白蛋白/肌酐比值是baPWV 的独立影响因素(P<0 .01，表6 )。回归方程为： baPWV=95.896+14.802×年龄+4.329×SBP+0.183× 尿白蛋白/肌酐比值。
2.5 DPN相关危险因素的多因素logistic回归分析
以DPN为自变量，以DPN危险因素单因素分析显示 有统计学意义的变量为因变量进行多因素logistic回 归，校正年龄、SBP及尿白蛋白/肌酐比值对baPWV 的影响后，糖尿病病程、DR是DPN的独立危险因 素(P<0.05，表7)。
三 讨论
DPN是糖尿病最常见的微血管并发症之一， 但目前尚缺乏统一的诊断标准与切实有效的治疗方 法，当合并下肢血管病变时，常导致糖尿病足，严重影响患者的生活质量，带来沉重的社会经济负 担。研究表明，严格控制血糖后，DPN仍会继续加重，这提示除了血糖长期升高引起的代谢紊乱， 还有其他因素参与了DPN的发生发展。
baPWV反映上臂到脚踝的外周动脉血管壁的僵 硬度，传导速度越快表明动脉僵硬程度越严重。研 究表明，baPWV与冠心病等大血管病变密切相关，年龄、血压是baPWV的主要影响因素。本研 究结果显示，DPN患者的baPWV明显高于无DPN患 者，这与Ha等的研究一致。同时我们也参照Ha 等的研究，探讨了baPWV≥1600cm/s与DPN的关 系，结果提示baPWV≥1600cm/s与DPN密切相关， 且Yokoyama等的研究也显示baPWV与DPN独立相 关，但他们的研究并未校正尿白蛋白/肌酐比值对baPWV影响，且在他们的研究中包含了糖尿病自主 神经病变，这可能是导致两个研究结果不完全一致 的原因。糖尿病患者受高血糖环境的长期影响，机 体氧化应激增强，大量活性自由基的产生使血管内 皮细胞受损，神经微血管血流减少，导致神经损 伤，最终出现神经病变的临床表现。而血管内皮细 胞的损伤也是动脉粥样斑块和动脉硬化发生的始动 因素，张军霞等的研究发现，新诊断的2型糖 尿病患者动脉弹性下降，内皮功能受损。因此，血 管内皮细胞损伤这一共同的发病机制可能在一定程 度上解释了DPN与baPWV的密切关系。
既往研究发现，严格控制血压不仅能降低糖尿 病患者的大血管病变风险，同时也能减少微血管病 变的发生。本研究中DPN组患者高血压患病率明 显高于无DPN组。高血压、SBP≥140mmHg与DPN的发生密切相关。Ogawa等报道高血压是DPN的 独立危险因素之一。而高血压患者血管弹性的减弱 表现为baPWV的增加，这也进一步解释了DPN与 baPWV的相关性。
在本研究中，b a P W V越高，出现异常神经 病变体征的患者越多。baPWV由1023cm/s上升到 3279cm/s，患者振动觉减弱/消失的比例由29.1%增 加到72.7%，温度觉减弱/消失的百分率也逐渐增高。 糖尿病患者温度觉的异常表明小神经纤维受到损 伤，而振动觉的异常则反映大神经纤维的损伤。 因此，本研究结果提示在糖尿病患者动脉硬化程度 不断加重的过程中神经损害也不断加重，这也说明 在DPN的发生发展过程中不仅有糖脂代谢紊乱的参 与，血管损伤、血管功能异常也是促进DPN发生发 展的另一个重要因素。
本研究同时发现随着baPWV的升高，DR、DN 的发生率逐渐升高，提示baPWV不仅与DPN密切相关，与糖尿病其他微血管病变也有一定的相关性。 Ogawa等的研究表明在日本人群中升高的baPWV 是DR的一个危险因素。Yokoyama等则发现， 糖尿病患者蛋白尿程度与baPWV独立相关，随着 DN严重程度增加，baPWV也逐渐升高。本研究与 Yokoyama等的研究都证实了尿白蛋白/肌酐比值 与baPWV的密切关系。
总之，本研究发现，合并DPN的2型糖尿病患 者baPWV更高，高血压、DR、DN的患病率更高。 2型糖尿病患者升高的baPWV与DPN密切相关，随 着baPWV的升高，DPN患病率逐渐增加、神经病变 程度不断加重。通过无创的方法检测baPWV，可早 期发现大血管功能损害，为早期进行干预、改善血 管硬化、防治DPN等提供帮助。